Ученые из фармацевтической компании Merck опубликовали первые подробные данные о подгруппе ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ), которые, не только подавляют способность ВИЧ копировать себя, но и могут убивать ВИЧ-инфицированные клетки, независимо от иммунного ответа человека.
Соединения, которые могут это сделать, были названы компанией Merck Targeted Activators of Cell Kill (TACK).
Стратегия TACK («ударь и убей») для лечения ВИЧ заключается в том, чтобы с помощью лекарств разбудить резервуарные клетки и сделать их видимыми для иммунной системы. Ученые надеялись, что иммунная система сможет их уничтожить сама, но этого не произошло, поэтому были разработаны терапевтические вакцины, антитела и модифицированные Т-клетки, чтобы убить их. Но, несмотря на успехи в «приведении в действие» клеток-резервуаров, было мало успехов в достижении «уничтожения » остаточного резервуара. Отчасти это связано с тем, что не все резервуарные клетки могут быть активированы одновременно, но главная проблема заключается в том, что иммунная терапия не может быть нацелена исключительно на ВИЧ-инфицированные клетки. Чтобы убить эти клетки, нужен достаточно мощный препарат, который неибежно убьет и множество других клеток (знакомая проблема химиотерапии рака).
Препараты TACK решают эту проблему, используя для уничтожения только собственные белки ВИЧ, поэтому нацелены только на ВИЧ-инфицированные клетки.
Свойства TACK впервые были обнаружены у некоторых АРВ-препаратов из группы ННИОТ — эфавиренца и рилпивирина. А вот первый препарат из этого класса, невирапин, полностью лишен этого свойства. Авторы не комментируют два других ННИОТ (этравирин и доравирин), но отмечают, что основной кандидат химически похож на доравирин. Этот кандидат имеет исследовательское название Pyr01.
Насколько эффективен ведущий кандидат Pyr01?
В экспериментах в лабораторных чашках его АРТ-активность (блокирование обратной транскриптазы) была аналогична активности эфавиренца, но способность убивать ВИЧ-инфицированные клетки была в 100 раз выше. Pyr01 не был токсичен для неинфицированных клеток. Способность димеризовать обратную транскриптазу ВИЧ, вызывая ее преждевременное созревание, была в 10 раз выше, чем у эфавиренца и на эту способность не влияла наиболее распространенная мутация лекарственной устойчивости к ННИОТ — K103N.
Вопросы без ответов
Хоть эфавиренц и проявляет активность TACK, но он в 10 раз менее эффективен, а Pyr01 гораздо менее чувствителен к мутациям устойчивости к ННИОТ. Но причина, по которой эфавиренц не будет применяться в дальнейшем в качестве препарата TACK — его психоневрологические побочные эффекты – бессонница, кошмары, головокружение и депрессия. Но связаны ли эти побочные эффекты с активностью TACK, убивающей клетки?
Еще один вопрос, оставшийся без ответа, заключается в том, смогут ли препараты TACK «достигать» и одним своим присутствием уничтожать клетки в покоящемся резервуаре ВИЧ. Это очень раннее доклиническое исследование и пока есть много вопросов без ответов.
Недавно мы писали о том, что Лаборатория Университета Райса (США) получила грант, который будет направлен на разработку имплантатов, которые производят и доставляют моноклональные антитела против ВИЧ (mAb) в течение как минимум года. Нужно будет просто вставить имплантат — и забыть о терапии на целый год.