Согласно результатам небольшого пилотного исследования, представленного на Европейской конференции по СПИДу (EACS 2023), моноклональное антитело будигалимаб, которое блокирует PD-1*, задерживает возврат вируса или поддерживает низкую вирусную нагрузку у большинства людей с ВИЧ, прервавших антиретровирусное лечение.
Ингибиторы PD-1 — моноклональные антитела, такие как “Keytruda” (пембролизумаб) и “Opdivo” (ниволумаб) — в настоящее время широко используются в качестве иммунотерапии рака. Теоретически, ингибиторы PD-1 потенциально могут обратить вспять истощение Т-клеток и восстановить функцию у людей с ВИЧ, а также могут действовать как агент, выталкивая вирус из клеток.
Будигалимаб (ABBV-181), исследуемый ингибитор PD-1 от AbbVie, изучается как подход к достижению устойчивого контроля над ВИЧ без антиретровирусной терапии (АРТ), также известной как ремиссия или функциональное излечение.
Исследование
Жан-Пьер Рути, доктор медицинских наук из Центра здоровья Университета Макгилла, представил результаты первых двух рандомизированных исследований I фазы будигалимаба для людей, живущих с ВИЧ, проведенных в США и Канаде.
В первом исследовании M19-972, оценивалась безопасность и фармакокинетика однократной внутривенной инфузии (10 мг) или подкожной инъекции (10–20 мг) будигалимаба у 32 человек, получающих АРТ, без перерыва в лечении.
Второе исследование M19-939, включало в себя тщательно контролируемое прерывание лечения. В этом исследовании принял участие 41 человек, получавший АРТ. Все, кроме одного, были мужчинами, большинство из них были белыми и почти половина — латиноамериканцами. Средний возраст составлял примерно 45 лет, они жили с ВИЧ около 10 лет и почти столько же сохраняли подавление вируса на АРТ. Количество CD4 было высоким, от 600 до 900. У всех была типичная хроническая ВИЧ-инфекция, и никто не входил в число элитных контроллеров.
На первом этапе исследования 20 участников получили две дозы будигалимаба по 2 или 10 мг внутривенно с интервалом в 4 недели, а пять человек получили плацебо. Они продолжали принимать антиретровирусные препараты в течение четырех недель и должны были прекратить АРТ после получения второй дозы будигалимаба или плацебо. Из них два человека отказались от прерывания АРТ.
На втором этапе 11 человек получили четыре дозы будигалимаба по 10 мг с интервалом в две недели, а пятеро получили плацебо. Все они прекратили АРТ во время приема первой дозы будигалимаба или плацебо. Эта группа была в центре внимания исследовательского анализа эффективности.
Протокол исследования призывал участников возобновить АРТ, если их вирусная нагрузка достигла 1000 копий или выше в течение четырех недель, количество CD4 упало ниже 350 или снизилось более чем на 30% от исходного уровня; у них возникли симптомы, связанные с ВИЧ, или они забеременели. Участники или исследователи также могли принять решение о возобновлении АРТ в любое время.
Результаты
Шесть из девяти получателей будигалимаба, завершивших второй этап, считались хорошими ответчиками. В этой подгруппе пиковая вирусная нагрузка после восстановления составила около 10 000 копий по сравнению с примерно 100 000 копий в группе плацебо. А двое человек считались контролерами после лечения.
У одного пациента из Монреаля вирусная нагрузка сохранялась неопределяемой в течение примерно 50 дней после прерывания АРТ, затем наблюдалось ее увеличение примерно до 350 копий, за которым последовало снижение и устойчивое подавление вирусной нагрузки ниже 100 копий в течение 19 месяцев.
У второго человека из США примерно через 20 дней после перерыва в лечении наблюдался всплеск вирусной нагрузки, достигший примерно 700 копий, за которым последовало быстрое снижение и устойчивое подавление ниже 200 копий в течение 18 месяцев.
В обоих исследованиях будигалимаб в целом был безопасен и хорошо переносился. Около трети участников столкнулись с нежелательными явлениями, связанными с лечением. У трех человек наблюдались обратимые иммуноопосредованные побочные эффекты от легкой до умеренной степени тяжести (два случая тиреоидита и одна кожная реакция), которые могут возникнуть, когда иммунные реакции, вызванные ингибиторами контрольных точек, приводят к чрезмерному воспалению. Ни в одной группе не было отмечено серьезных или тяжелых нежелательных явлений, связанных с лечением.
На основании этих результатов необходимы дальнейшие исследования с использованием дозы будигалимаба 10 мг. В исследование фазы II планируется привлечь 140 участников из США, Канады, Европы, Бразилии и Южной Африки. Эксперты также подчеркнули важность включения людей всех демографических групп в исследования по лечению ВИЧ, в которые на сегодняшний день в основном вовлечены белые мужчины-геи. Сара Фидлер, доктор философии Имперского колледжа Лондона, отметила, что нормативные требования безопасности в отношении контрацепции и беременности могут стать препятствием для набора большего числа женщин.
Исследователи и правозащитники обсуждают этику исследований по прерыванию лечения. Хотя у большинства пациентов, ответивших на будигалимаб, вирусная нагрузка была ниже 1000 копий, но даже низкий уровень постоянной вирусной нагрузки может привести к множеству проблем со здоровьем. Вирусная нагрузка в 1000 копий соответствует уровню, при котором остается небольшой риск передачи ВИЧ.
*PD-1 («запрограммированная смерть 1») представляет собой рецептор иммунной контрольной точки на истощенных иммунных клетках. Обычно он подавляет активность Т-клеток, не позволяя иммунной системе атаковать собственные ткани организма (аутоиммунитет), но некоторые опухоли могут захватывать PD-1, чтобы отключить иммунные реакции против злокачественных клеток. Аналогичным образом, у людей с хронической ВИЧ-инфекцией обычно наблюдается повышенная экспрессия PD-1 и ослабленный ответ Т-клеток.
